巨噬细胞：Delta毒素引发全身炎症的关键靶细胞

为什么Delta毒素能够如此迅速地引发强烈的全身炎症反应？研究发现，Delta毒素能够优先靶向并杀伤巨噬细胞。经Delta毒素处理后，小鼠腹腔及肠道组织内的巨噬细胞数量快速下降，且在4天观测期内未见恢复。与其他多种细菌成孔毒素相比，Delta毒素可在极低浓度下诱导强烈的炎症反应。Delta毒素通过在细胞膜上形成孔道，激活NLRP3炎症小体并触发细胞焦亡，促使巨噬细胞释放大量炎症介质，进而放大全身性炎症反应，造成血管功能障碍、凝血异常和多器官损伤。

这些发现揭示了Delta毒素如何将局部肠道损伤转化为迅速进展的全身性疾病，为理解重症NEC的快速恶化提供了重要的机制依据。

发现关键受体CD9：揭示Delta毒素靶向巨噬细胞的分子机制

通过全基因组CRISPR筛选，研究团队首次鉴定出四跨膜蛋白CD9是Delta毒素的宿主受体，并证实CD9的胞外结构域EC2是毒素结合的关键区域。进一步结合肠道单细胞转录组分析和流式细胞术，发现CD9在巨噬细胞中具有较高的表达水平，为解释Delta毒素对巨噬细胞的高度敏感性提供了分子依据。

利用不同组织特异性Cd9敲除小鼠开展验证：全身敲除或者髓系巨噬细胞特异性敲除Cd9，可显著抵抗毒素诱导的死亡、血脑屏障破坏与多器官损伤；而单纯敲除肠道上皮细胞的Cd9，保护作用有限。

上述结果表明，巨噬细胞表面的CD9是Delta毒素发挥致病作用的关键靶点，进一步确立了Delta毒素–CD9轴在全身炎症及多器官损伤中的重要作用。

中和Delta毒素：为NEC靶向治疗提供新思路

这一发现也为临床治疗提供了重要启示：抗生素虽然能够杀灭细菌，却无法直接中和已经释放的致病毒素。即使细菌被清除，残留毒素及其诱发的炎症反应仍可能持续造成组织损伤。因此，直接中和毒素可能成为传统抗生素治疗的重要补充。

基于这一思路，研究团队开发了靶向Delta毒素的高亲和力中和单克隆抗体。体外实验表明，该抗体能够有效抑制毒素引起的巨噬细胞损伤及炎症反应；在新生小鼠NEC感染模型中，中和抗体干预能够显著提高动物存活率，减轻肠道坏死、脑损伤和肺部病变。这些结果不仅进一步验证了Delta毒素在疾病发生发展中的关键作用，也证明了通过中和致病毒素进而减轻多器官损伤方案的可行性，为未来开发NEC特异性靶向治疗药物提供了重要的实验依据。

该研究通过整合临床样本筛查、体内外毒素功能实验、CRISPR受体鉴定与新生乳鼠NEC模型验证，首次明确Delta毒素是部分重症NEC的关键致病因子，鉴定宿主受体CD9，揭示Delta毒素—CD9通路介导肠坏死及继发脑、肺等多器官损伤的分子机制，为理解重症NEC的发生发展以及开发早期诊断和靶向细菌毒素的防治手段提供了新思路。

广州国家实验室张诗梦博士、广州国家实验室—广州医科大学联培博士生龚晓晴以及哈佛医学院波士顿儿童医院田松海博士为该文章共同第一作者；广州国家实验室、广州医科大学熊小哲研究员、哈佛医学院Min Dong教授和南方医科大学珠江医院小儿外科吴凯主任为共同通讯作者。其他合作者包括熊小哲课题组杨杨、童心如、赵洪涛、阮琳和孙宏璐，Min Dong实验室Sho Amatsu，吴凯团队张禧，余岱岳，哈佛大学维斯生物启发工程研究所盛宽玮博士，广东省人民医院广东神经科学研究所神经内科张艺凡。

熊小哲，广州国家实验室研究员，团队长期聚焦细菌毒力因子与宿主免疫的相互作用。研究成果发表在Nature、Cell、Science、Nature Chemical Biology、Nature Communications、Cell Host & Microbe等国际一流期刊。课题组围绕重要科学问题开展原创性、前沿性研究。现面向海内外招聘博士后数名，欢迎具有冷冻电镜，免疫学，神经生物学，微生物等相关专业背景的青年研究者加入我们！

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11211-1

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