新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿、尤其是早产儿高发的危重胃肠道急症。尽管新生儿诊疗水平不断提升，该病总体病死率仍高达20%–30%，需外科手术干预的患儿病死率接近50%。NEC的损害并不局限于肠道，部分患儿可继发全身炎症、凝血功能紊乱，合并脑、肺、肾等多器官损伤；半数以上术后存活患儿存在长期神经发育障碍，严重影响其生存质量和远期预后。哪些因素启动肠道损伤，肠道病变何以快速驱动广泛的全身性损害，是NEC研究领域亟待解决的关键科学问题。

肠道菌群已被证实参与NEC的发生发展。无菌小鼠不易出现NEC样损伤，菌群干预可减轻病变。然而，现有研究大多仅揭示菌群结构改变与NEC发病的相关性，尚未阐明核心机制：哪些特定致病菌及其毒力因子直接启动了肠道损伤，又如何驱动疾病迅速恶化并累及远端器官？

2026 年10月28日，广州国家实验室、广州医科大学、广州医科大学附属第一医院呼吸疾病全国重点实验室熊小哲研究员团队联合哈佛医学院Min Dong教授、南方医科大学珠江医院小儿外科吴凯主任团队，在Nature在线发表研究论文Clostridium perfringens Delta toxin targets CD9 to drive NEC and brain injury。该研究首次证实产气荚膜梭菌分泌的Delta毒素是驱动部分重症NEC的关键致病因子，揭示Delta毒素—CD9通路介导肠坏死并继发脑、肺等多器官损伤的分子机制。该研究将部分重症NEC的发病机制认知，从过去以肠道菌群失调为主的相关性观察，推进至特定细菌毒素、宿主受体和炎症损伤调控的分子层面；同时在动物模型中验证了中和抗体的保护作用，为未来开发毒素检测技术、实现疾病精准分型以及探索靶向干预方案提供新的科学依据。

1.NEC肠道损伤的临床始动因素难以明确。既往NEC动物模型多采用缺氧、低温、高渗配方奶等多重应激联合诱导，虽然能够模拟部分肠道病理表现，却与临床患儿真实暴露情况差异较大，难以反映临床上启动肠道损伤的真实致病因素。

2.NEC肠道损伤介导远端器官损伤的跨器官传导机制尚不明确。NEC原发病灶起源于肠道，但重症患儿常继发脑、肺等多器官损伤。肠道局部病变诱发的远端器官损害传导通路尚不明确，为NEC的早期诊治带来挑战。

研究团队首先对临床患儿样本开展分析。通过粪便微生物厌氧培养、肠道菌群测序及毒力基因检测，发现产气荚膜梭菌在重症NEC患儿样本中富集。鉴于NEC起病急、进展快，患儿常在发病早期接受抗生素治疗，加之粪便中致病菌丰度低，细菌分离培养难度较高；即便患儿既往感染产毒菌株，抗生素杀伤或较低的细菌负荷均可导致培养假阴性，掩盖真实致病因子。这也是目前难以从复杂的临床样本中锁定驱动NEC发病、快速进展的关键病原菌的原因。

为此，团队在粪便细菌培养基础上引入血清学检测方案。通过检测重症NEC患儿术后随访血清中的Delta毒素特异性抗体，发现部分粪便细菌培养阴性患儿血清中可检出抗Delta毒素抗体，证实其存在Delta毒素暴露史。该策略有助于检出常规培养遗漏病例，同时提示病原检测阴性并不能排除细菌毒素参与致病的可能性。统计结果显示，约半数重症NEC患儿存在Delta毒素暴露，携带该菌株的患儿预后不佳，多合并全身炎症紊乱、神经损伤以及凝血功能异常。以上数据证实：分泌Delta毒素的C型产气荚膜梭菌与重症NEC显著相关。

为明确因果关系，团队构建了可较好模拟临床特征的新生乳鼠模型。结果显示，无论是感染分泌Delta毒素的产气荚膜梭菌，还是单独给予纯化的Delta毒素，乳鼠均可复现NEC核心病理特征，包括肠道坏死，血脑屏障破坏，并迅速引发脑、肺、肾等多器官损伤。该结果直接证实，Delta毒素是诱发该类NEC的关键毒力因子。

从肠道到全身：Delta毒素引发多器官损伤

为什么NEC作为一种始于肠道的疾病，能够在短时间内引发如此广泛而严重的全身性损伤？研究发现产气荚膜梭菌Delta毒素可造成多器官广泛损伤，包括肠道黏膜破坏、绒毛脱落坏死，同时累及脑、肾脏、肺，并诱发全身凝血功能紊乱。值得注意的是，在细菌感染或纯化毒素干预模型中，研究人员均未检测到毒素在脑组织明显积累，但仍观察到严重的血脑屏障破坏、脑水肿、神经元损伤及神经炎症。进一步研究发现，Delta毒素可迅速诱发强烈的全身炎症反应，而使用NLRP3炎症小体抑制剂能够减轻炎症反应和血脑屏障损伤，并提高小鼠存活率。这提示，Delta毒素可能主要通过激活外周炎症反应，间接破坏血脑屏障，进而造成远端脑损伤。