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96岁还能当爸爸,男的要这么强的生育能力有啥用?

网易

想解决这个问题,首先要和临床、遗体器官捐献中心进行合作,获得大量的人类睾丸样本。值得强调的是,我们所有样本的获得都经过了国内和国际伦理的审批,符合各个国家的法规。在此也非常感谢这些病人和他们的家属愿意把宝贵的器官捐献出来,让我们进行基础的科学研究。

有了这些宝贵的样本后,要怎么开展研究呢?

不同细胞之间的基因表达是有差别的,以最新的单细胞测序技术为例,首先要把它制备成单细胞悬液,把细胞一个一个打散后,通过单细胞测序对每一个细胞内部的基因表达情况进行分析,了解每个细胞里面有哪些表达和不表达的基因,最后得到结论。

通过这样的方法,我们发现成年人的体内有一类特殊的精原干细胞类型State 0,或者叫状态0。下面是我们实验室里拍到的照片,这里面红色代表的是State 0特有的标签,蓝色就是所有细胞核的标签。可以看到,红色大概分布在曲精小管管壁,和刚才说到的干细胞的位置是一致的。

为了进一步证明这一类干细胞在发育上确实和早期的细胞一致,我们把成年人的细胞和一岁婴儿处于未分化状态的细胞进行了比较,发现成年人中的 State 0细胞确实和婴儿的非常相像,从发育的角度上证明了成年人的细胞确实是非常早期的。

但仅仅这样还不够,但作为一名干细胞的研究者,我还想问,这种干细胞的功能是什么?

其实很简单,只要把干细胞从一个个体里面提取出来,然后把它注射到另外一个个体内就行。干细胞一定要满足两个条件,第一是能在一个新个体里定植、存活,并自我复制;第二步是它们能够继续分化。如果这两个条件都能满足,它就是一个干细胞。

但由于这是人类样本,无法实现从一个人到另外一个人的移植,我们就用了一个实验室常用的手段,叫做异种移植——把人的细胞移植到小鼠里。由于小鼠和人还是有差异的,所以这个细胞到小鼠体内之后大概率只能定植,无法分化。

当我们把在人体里找到的State 0的细胞移植到小鼠的睾丸内,发现和非State 0细胞或者所有细胞(即没有经过任何分化的细胞)相比 ,State 0细胞的定植能力要强得多,这也在功能上证明了它们就是干细胞。

有意思的一点是,这类State 0的细胞在小鼠的身体里是找不到的,这也是我们能发现这类细胞的原因。如果用小鼠做模型研究,再去推导人类的结论,就会发现它是不成立的。所以我们先去研究人,发现了这类细胞,才发现它在小鼠里是不存在的。

为什么这类重要的细胞在小鼠中找不到呢?我们推测,其中一个重要原因就是青春期。小鼠的青春期很短,在出生之后24天左右就会进入青春期,持续到第35天青春期就结束了。也就是说,小鼠在出生之后1个月左右就能产生精子,两个月左右就能产生后代了。但是,人类的青春期大约在9至10岁,持续时间大约是2到3年,所以人和鼠之间的青春期无论是开始还是维持时间都有巨大的差异。

我们认为State 0细胞在其中起到关键的作用,因为小鼠需要快速地分裂细胞,而人却需要一个长时间比较稳定的环境,而State 0细胞作为最原始的、婴儿时期就存在的干细胞,恰好就有这个功能。

有意思的问题来了,如果人没有State 0细胞,会出现什么情况呢?

此时,一种叫做克氏综合征的疾病引起了我们的注意。它是一种染色体异常的疾病,在新生男婴中的发病率大约是1/1000,病因是多一条X染色体。正常的人有46条染色体,性染色体是XY,但是患有克氏综合征的人性染色体是XXY。

这些病人在外形上有一些差异很大的特征,而在生殖上通常为不育,表现为性腺功能低下、雄性激素分泌不足、生精功能受损等等。

我们研究这类病人后,发现他们没有State 0干细胞,这导致生殖细胞没有办法完成分化。所以,我们现在的工作是要进一步探究为什么生殖细胞多了一条X染色体之后就没有办法很好地存活了。

那么,如果这些干细胞变少了会发生什么呢?自然而然,我们就联想到了衰老。虽然老人也有产生精子的能力,但他的生育能力是在不断下降的。干细胞在这个过程中是否起了作用呢?

为了验证这个问题,我们研究了一些二三十岁年轻人和六十岁以上老年人的样本,发现年轻人的干细胞和生精能力都是正常的,但是老人之间却存在着参差:有些老人的干细胞和生精能力没什么问题,但是有一组老人的干细胞变少了,生精的能力也变弱了。

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